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    陈枢青课题组与哈佛医学院合作研究成果在Cell发表

    编辑:周舒影 来源:学院新闻 时间:2019年03月01日 访问次数:2156  源地址

    201931日,药学院陈枢青课题组与合作者哈佛医学院James J. Chou教授、Hao  Wu教授(美国科学院院士)在Cell (细胞)在线发表了题为“Higher-Order Clustering of the Transmembrane Anchor of DR5 Drives Signaling”的研究论文。该研究首次揭示了死亡受体5Death Receptor 5, DR5)在激活后其跨膜区(transmembrane domain, TMD)高度聚集(clustering),并直接激活下游的细胞凋亡通路。此外,该研究还提出DR5的胞外区(ectodomain, ECD)在DR5激活前起到自我抑制(auto-inhibition)作用,阻止DR5 TMDclustering倾向,从而防止受体由于TMD clustering而自动激活。因此,该研究成功解释了部分二聚(dimeric)的抗体或单体(monomeric)的抗体片段为何能够像三聚体的DR5配体(TRAIL)那样激活DR5,而且其中某些DR5上的抗体表位(epitope)与TRAILDR5上的结合位点完全不同。此外,TNFR家族包含了许多重要的免疫受体,比如TNFR2、OX40等,它们的TMDDR5相似,均拥有GXXXG motif,可促进TMDclustering。因此,该研究提出了全新的TNFR家族受体的信号传递机制,阐明了单次跨膜TMD在信号传递过程中的重要作用,同时对于目前火热的免疫治疗具有积极的理论指导意义。

    DR5是极具潜力的抗肿瘤药物靶点,它在多种肿瘤细胞中高表达,而在正常细胞中表达量相对较低,且可在被激活后诱导细胞凋亡。DR5的配体TRAILTNF-related Apoptosis-inducing ligand, 肿瘤坏死因子凋亡诱导配体)和激动型单克隆抗体因此成为理想的靶向广谱抗肿瘤蛋白药物。然而,DR5的激活机制尚无定论,目前较为主流的学说为DR5 ECD同时负责与TRAIL三聚体结合和后续的clustering,DR5胞内的死亡结构域(Death domain, DD)起到协同聚集作用,促进DR5受体超聚集,从而快速传递、放大细胞凋亡信号,DR5 TMD则通常被认为仅仅起到锚定(anchor)在细胞膜上的作用。该研究通过液相核磁共振、多肽同位素标记等技术单独对DR5 TMD进行深入研究,意外发现DR5 TMD单体含有两个作用界面(interface),意味着DR5 TMD在没有外界阻力的情况下倾向于高度聚集。DR5 TMD上存在多个三聚体(trimerinterface关键氨基酸位点:T219/V218、A222/V223、I226/L225,以及两个二聚体(dimerinterface关键氨基酸位点:G213、G217GXXXG motif)。该研究利用活细胞成像、细胞生物学等技术证实,突变trimer 或者dimer interface关键氨基酸位点可显著影响DR5在细胞膜上的clustering以及凋亡信号传递,表明TMD clusteringDR5受体的信号传递的必要条件之一。该研究随后利用TEV酶原位切除活细胞上的DR5 ECD,发现DR5 TMD可随即形成cluster(激光共聚焦显微镜证实),进而激活下游caspase级联反应,传递细胞凋亡信号,表明TMD clustering可直接驱动凋亡信号传递,且该过程被DR5 ECD所抑制。该研究创新性的展现了DR5受体跨膜区高度聚集的特性和分子机制,及其在信号传递中的重要作用,进而提出了DR5激活的新机制,为DR5激动型靶向抗肿瘤药物的研发提供了思路和理论指导。

    该研究还发现TNFR家族的其他重要免疫受体也存在TMD clustering,通过酶切方式原位切除TNFR2OX40 ECD均可激活下游NF-KB通路,表明TMD clusteringTNFR家族受体中是一种较为普遍的信号传递调控机制,且有望推导至其他受体的信号传递过程。因此,该研究为单克隆抗体、双/多特异性抗体激活、调控免疫受体提供了新的理论支持,有望推动基于抗体的免疫治疗,使其效果并肩CAR-TTCR-T等基因改造免疫细胞疗法。

    该研究论文第一作者潘利强博士为哈佛医学院博士后,曾在陈枢青教授课题组开展基于DR5配体TRAIL的新型靶向抗肿瘤药物设计和机制研究,该研究论文是其在浙江大学就读博士期间所做课题的进一步研究成果。该研究论文的其中一位共同第一作者为陈枢青教授课题组博士研究生赵文彬,另两位共同一作分别为Hao Wu院士的博士后Tianmin Fu博士和James J. Chou教授的博士后Linlin Zhao博士。该研究论文的通讯作者为陈枢青教授、Hao Wu院士和James J. Chou教授。此项研究的部分工作获得了国家重点研发计划精准医学研究重点专项(2017YFC0908600)的支持。




      原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.001


     


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